نقش عوامل ژنتیک در بیماریهای شایع
ساعت ۳:٤٧ ‎ب.ظ روز جمعه ٩ بهمن ۱۳۸۸  کلمات کلیدی:

نقش عوامل ژنتیک در بیماریهای شایع


ژنتیک پزشکی معمولاً بر مطالعه بیماریهای تک فاکتوری کروموزومی و بیماریهای تک ژنی تمرکز دارد. اگرچه بیماریهایی مانند دیابت ، کانسر ، بیماریهای قلبی و عروق کرونر مسئول درصد بالایی از مرگ و میر در جوامع توسعه یافته هستند،  نقش این بیماریها با توجه به افزایش جمعیت سالمندان در آینده پر رنگ تر نیز خواهد شد. این دسته از بیماریها معمولاً تابع الگوی ساده توارث نیستند و به صورت کمپلکس با سایر عوامل و فاکتورهای محیطی عمل می کنند. در واقع نه عامل ژنتیک و نه عامل محیطی هیچکدام به تنهایی مسئول بیماری نیستندو دراکثریت موارد فاکتورهای ژنتیک و محیطی به صورت مشترک و نه کاملاً مساوی ایفای نقش دارند.

در یک سر طیف بیماریهایی مانند دیستروفی عضلانی دوشن با منشاء کاملاً ژنتیک ، با تأثیر کم یا فقدان تأثیر مستقیم عوامل محیطی وجود داشته و در سر دیگر بیماریهای عفونی با منشاء عوامل محیطی تظاهر می کنند . بین این دو طیف بیماریهای شایع مانند دیابت شیرین ، هیپرتانسیون ، بیماریهای قلبی و عروق کرونر ، اسکیزوفرنی ، کانسرهای شایع و اختلالات مادرزادی با منشاء ژنتیکی و محیطی تظاهر می کنند.

زمینة ژنتیکی بیماریهای شایع

عوامل تک ژنی برای بسیاری از بیماریهای شایع به نسبت کم ولی با اهمیت بسیار مطرح هستند و این حقیقت به عنوان استعداد ژنتیکی وجود دارد. بیماریهای شایع به صورت تداخل پیچیده اثرات چند ژن مختلف ( به صورت توارث پلی ژنیک ) همراه با اثرات عوامل محیطی به عنوان توارث مولتی فاکتوریال مطرح هستند.

انواع و مکانیسم حساسیت ژنتیکی

حساسیت ژنتیکی برای یک بیماری خاص معمولاً از طریق توارث یک ژن غیر طبیعی با محصول غیر طبیعی آن در یک مسیر متابولیک اتفاق می افتد . مانند بیمار ی عروق کرونری(CAD) در زمینه هیپرکلسترولمی فامیلیال ، در افراد با موتاسیون در این ژن . استعداد ژنتیکی عامل عمده تعیین کننده CAD است که قابل تغییر با عوامل محیطی تغییر پذیر مانند کاهش کلسترول رژیم غذایی و حذف ریسک فاکتورهایی مانند چاقی ، عدم فعالیت ورزشی و سیگار می باشد.

توارث یک استعداد تک ژنی ، الزاماً به معنای بروز بیماری نیست. برای بعضی از بیماریها تماس با عوامل محیطی خاص در تعیین ایجاد بیماری نقش دارد. برای مثال سیگار یا آلودگی شغلی تنفسی در ایجاد آمفیزم ریوی در یک فرد با نقص 1 a آنتی تریپسین. در موارد، مانند دیگر مکانیسم استعداد ژنتیکی می تواند کم رنگ تر باشد. و به صورت توارث تک ژنی پلی مورفیسم و با تظاهر حساسیت متفاوت افراد همراه باشد میزان فعالیت استیل آلدهید هیدروژناز و الکلیسم.

علاوه بر این ، توارث تک ژنی پلی مورفیسم بعنوان تعیین کننده پاسخ به عوامل محیطی ناشناخته نیز مطرح می باشد مانند HLA و همراهی بعضی بیماریها مانند IDOM ، RA و سلیاک. این استعداد ژنتیکی حتی باعث پاسخ های متفاوت افراد در زمینه درمان طبی مانند متابولیسم ایزونیازید در درمان سل نیز می شود.

بررسی حساسیت های ارثی به بیماریهای شایع

بروز و شیوع یک بیماری در جمعیت های مختلف ، اثرات مهاجرت ، بررسی بروز وابستگان فرد بیمار ، فرزندخواندگی، مقایسه بیماری در دوقلوهای همسان و غیر همسان ، تعیین اثر عوامل محیطی و همچنین مطالعه گروههای خونی و پلی مورفیسم DNA و بیوشیمی آنهامی تواند از جمله راههای بررسی توارث استعداد ابتلا به یک بیماری باشد. همچنین مطالعات در نمونه حیوانی درموارد بیماریهای مشابه نیز می تواند کاربردی باشد.

درمورد بیماری های شایع مانند دیابت DM ، هیپرتانسیون ،CAD ، زخم پپتیک ، اسکیزوفرنی ، کانسرها و اختلالات مادرزادی شایع ، الگوی توارث به صورت مولتی فاکتوریل بوده و پیشگیری از بیماریهای شایع شامل تعیین عامل محیطی علاوه بر وجود استعداد ژنتیکی است.

حین یافتن زمینه توارث بعضی از افراد جمعیت کاریر بیماریهای اتوزوم مغلوب وlinked X- وابسته به جنس بوده و عده ای نیز برای بیماریهای اتوزوم غالب ، هتروزیگوت هستند که میزان نفوذ بیماری در آنها کمتر شده و در سن بالاتری ظاهر می شود. تست های آزمایشگاهی متعددی برای یافتن افراد کاریر برای انواع اتوزوم و وابسته به جنس و موارد اتوزوم غالب فاقد علامت، ابداع شده است. در خصوص موارد اتوزوم مغلوب مانند Tay- sachs و هموگلوبینوپاتی ها مانند sickle cll با احتمال قریب به یقین، از طرف بیوشیمی و یا تکنیک های خونی قابل تشخیص هستند. و در موارد دیگر از طریق بیوشیمی می توان وضعیت کاریر افراد را تأئید نمود. ( مانند کاریر هموفیلی) نسبت قابل توجهی از افراد کاریر اجباری هموفیلی می توانند انعقاد نرمالی داشته باشند با وجود این نتایج نرمال رد کننده احتمال کاریر بودن د رخانمها نیست.

علایم بالینی در افراد کاریر

معمولاً افراد کاریر برای یک بیماری مشخص با علایم کلینیکی خفیف  بیماری همراه هستند. بخصوص بعضی موارد وابسته به جنس بیماریها . این علایم معمولاً به قدری خفیفند که در معاینه بالینی دقیق قابل تشخیص خواهند بود. گاهی اوقات این علایم چنان خفیف هستند که ممکن است پاتولوژیک به حساب نیایند. ماننند الگوی موزائیسم آلبینیم چشمی X-L در یک خانم کاریر.

متأسفانه د ربیشتر موارد اتوزوم مغلوب و وابسته به جنس مغلوب هیچ علامتی  در افراد کاریر وجود نداشته و یا همپوشانی با واریاسیون نرمال د رجمعیت عمومی دارد.

زنان کاریر برای هموفیلی تمایل زیادی به اکیموز دارند. و این علامت یک نشانة قابل اطمینان برا ی وضعیت کاریر نیست چراکه درصد زیادی از جمعیت عمومی این خاصیت را دارا می باشند.

بنابراین زمانی این علایم ارزشمند خواهد بود که مطمئن شده باشیم علامت بالینی بیمار قطعاً پاتولوژیک است.

اختلالات بیوشیمی در کاریرها

یکی از مهمترین راهکارهای تعیین کاریر بودن برای بیماریهای اتوزوم مغلوب و وابسته به جنس یافتن اختلالات بیوشیمی درمورد بعضی از بیماریهاست . در بعضی از بیماریها این اختلالات در محصولات مستقیم ژنی قابل یافت هستند. در مورد کاریر بیماری

 Tay-sachs محدوده فعالیت آنزیمی در حد واسط قرار می گیرد. بسیاری از اختلالات متابولیسمی مادرزادی ، فعالیت آنزیمی همپوشانی با محدودة نرمال دارد و به صورت قابل اعتماد متمایز کننده افراد نرمال و کاریر نمی باشد.

در بسیاری از بیماریهای تک ژنی ، اختلال بیوشیمیایی قابل استفاده در تشخیص بیماری ، نتیجة فعالیت مستقیم ژن نیست و بنابراین به جهت دوری از اولین فعالیتهای ژن در زمینه متابولیسم ، قدرت تمایز افراد کاریر و سالم راندارد.

در بیماری دیستروفی عضلانی دوشن ، افزایش نفوذ پذیری غشای عضلانی منتج از پروسه دیستروفی منجر به رها شدن آنزیمها به داخل جریان خون می شود. مقادیر افزایش یافته CK ( کراتین کیناز)  بعنوان اجزای بیماری قابل یافتن است. زنان کاریر اجباری دوشن ، مقادیر آنزیمی بالاتری از جمعیت عمومی زنان دارند. اگرچه معمولاً همپوشانی بین زنان نرمال و کاریر اجباری دیده می شود. درمورد بیماریهای وابسته به X و عدم فعالیت اتفاقی یک X در زنان ، اکثریت زنان کاریر در بیماریهای وابسته به جنس از طریق روشهای بیوشیمی قابل شناسایی نیستند.

تشخیص پره سمپتوماتیک بیماریهای اتوزوم غالب

تعدادی از بیماریهای تک ژنی با توارث اتوزوم غالب وجود دارند که معمولاً به صورت دیر رس و درسنین بالاتری بروز می نمایند. معمولاً الگوی توارث با نفوذپذیری متغیری همراه است. در معاینه بالینی این افراد معمولاً یافته ای به نفع بیماری وجو داردکه راهنمای وجود بیماری می باشد. بعنوان مثال وجود پیگمانتاسیون عنبیه (ندول lisch) در نوروفیبروماتوزتیپ  I ، اگرچه 15 درصد افراد طبیعی در جمعیت عمومی می توانند این ندولها را داشته باشند.

هم چنین استفاده از EMG در موارد دیستروفی های ارثی در اشخاص پره سمپتوماتیک که سریعاً توسط آنالیز DNA برای تکرارهای سه تایی نوکلئویدی جایگزین گردیده است.

در راستای تشخیص موارد پره سمپتوماتیک گاهی استفاده از تستهای بیوشیمی مانند کلسترول سرم در تشخیص هیپرکلسترولمی فامیلی و استفاده از پورفیرین ادراری یا نقص آنزیمی خاص در پورفیریای غالب کمک کننده است.

اصول اخلاقی در یافتن موارد کاریر و تستهای پیش بینی کننده ابتلاء بیماری

فواید شخصی در یافتن افر اد در معرض خطر ابتلا به بیماریهای اتوزوم یا وابسته به جنس مغلوب وجود دارد. بخصوص در مورد افرادی که قصد بچه دار شدن نیز دارند.و ماهیت بیماری آنها دیررس می باشد. به عنوان مثال انجام کولونوسکوپی جهت یافتن  پولیپ در افرادی که در خطر ابتلا به پولیپوز آدنوماتوز فامیلیال هستند کمک می کند که در صورت یافتن پولیپ ، اقدامات پییشگیرانه و انجام اسکرین د رافراد وابسته نیز صورت گیرد. و  در افرادی که این موتاسیون را ندارند انجام اسکرین لزومی نخواهد داشت.

از طرفی در مورد بیماریهایی که با الگوی اتوزوم غالب درمان موثری وجود ندارد، نتایج بررسی زودتر از موعد ، جهت تشخیص موارد پره سمپتوماتیک نامشخص است. برای مثال در بیماری هانتینگتون به علت عدم وجود درمان مؤثر جهت به تاخیر انداختن شروع بیماری و یا پیشرفت آن ، فایده تستهای پیش بینی کننده مورد سئوال است ، بنابراین مهم است که متذکر شویم انجام تست های پیش بینی کننده تنها در مورد بیماریهای قابل کنترل می تواند نقش مثبتی ایفا کند . بنابراین انجام اینگونه تستها مخصوصاً در مورد کودکان به لحاظ اخلاقی بهتر است تا زمانیکه خود کودکان، به سن تصمیم گیری رسیده و یا خطر کشنده ای برا ی سلامتی آنها مطرح نیست به تعویق افتد. فواید و مضرات تشخیص پره سمپوماتیک یا انجام تستهای پیش بینی کننده، اجزای عملی و حقوق مجزایی دارد که در مورد هر فرد به صورت اختصاصی باید تصمیم گیری شود.