هموگلوبین و بیماریهای مربوط به آن
ساعت ۳:۳٥ ‎ب.ظ روز جمعه ٩ بهمن ۱۳۸۸  کلمات کلیدی:

هموگلوبین و بیماریهای مربوط به آن


 هموگلوبین به عنوان جزء پروتئینی گلبولهای قرمز خون ، مسؤول انتقال اکسیژن به صورت تترامر تشکیل شده از دو جفت متفاوت  زنجیره های پلی پپتیدی است که ملکول )Heme حمل کننده آهن ) را احاطه می نمایند.

هموگلوبین انسانی هتروژن بوده و در طول دوران جنینی از مراحل مختلفی با شکل های مختلف بروز می کند و در زمان رویانی به جنینی و سپس بلوغ به صورت 2ε 2α!2γ2α!2δ2α! 2β2α می گذرد.

بیماریهای مربوط به هموگلوبین ( هموگلوبینوپاتیها) به دو دسته مهم اختلالات ساختاری، مانند سیکل سل Hb s و اختلالات سنتز، مانند تالاسمیها تقسیم می شوند.

دسته اختلالات ساختاری ( ساختمانی ) به دسته های مختل کننده فونکسیون نرمال Hb و یا RBC مانند تمایلات غیر طبیعی به اکسیژن یا همولیز تقسیم می شوند. و دسته اختلالات سنتز به موارد سنتز غیر طبیعی مانند α ، β یاβδ تالاسمی اطلاق می شود.

مطالعات فامیلی بیماریهای مختلف هموگلوبین انسانی و آنالیز موتاسیونهای مسؤول در سطح پروتئین و DNA منجر به درک ساختمان ، عملکرد و سنتز نرمال Hb شده و سبب امکان پذیر شدن پاتولوژی مولکولی این بیماریها و تشخیص قبل از تولد تعدادی از بیماری های ارثی هموگلوبین انسانی ، شده است .

آنالیز هموگلوبین جنینی نمای الکتروفورتیک متفاوتی از هموگلوبین A( بالغین ) دارد و به آن هموگلوبین F با اجزای  2γ2α می گویند که در زمان بلوغ حدود 5/0 درصد از هموگلوبین را در خون افراد نرمال تشکیل می دهند.

اگرچه در زمان رویانی نیز هموگلوبین های ابتدایی تری به عنوان" II و I Gowerو Portland " با مقادیر متفاوتی در سنین مختلف جنینی وجود دارد که همه این موارد هموگلوبین دوران انتقالی ، تترامرهایی با ترکیب متفاوتی از زنجیره های α یا شبه α (zeta) با زنجیره های β یا γ شبه β و Epsilon هستند . ترتیب بروز این زنجیره ها منجر به تترامرهای مختلف Hb در طول دوران تکامل می شود.

یاد آور می شود که زنجیره α گلوبین از 141 اسید آمینه و زنجیره β از 146 اسید آمینه تشکیل شده است.

در مطالعات آزمایشگاهی mRNA رتیکولوسیت ها از افراد نرمال مشخص شده که α و β گلوبولین ، تقریباً به نسبت برابری تولید می شوند ؛ هر چند mRNA بتاگلوبین در سنتز پروتئین ، کمی مؤثرتر عمل می کند و این تفاوت توسط افزایش نسبی mRNA α گلوبولین در سلولهای اجدادی RBC جبران می شود.

بیماریهای هموگلوبین

بیماریهای هموگلوبین انسانی به دو گروه عمده: یکی تفاوت در ساختمان زنجیره گلوبین  مانند سیکل سل  و دیگری تفاوت در سنتز زنجیره گلوبین مانند تالاسمی تقسیم می شوند.

بیماریهای ساختمانی

از زمان توانایی نشان دادن اختلالات الکتروفورتیک از سال 1975 تا کنون ، حدود 300 واریانت الکتروفورتیک توصیف شده اند . حدود 200 مورد از این واریانتها بعلت جابجایی یک اسید آمینه به دلیل موتاسیون نقطه ای برگزیده شده اند که در اکثریت موارد نادرند و با بیماری بالینی همراه نیستند.

تعداد کمی از این موارد نیز با تظاهر بالینی و شیوع بیشتر در جمعیت های خاص وجود دارند.

انواع موتاسیون

-          موتاسیون نقطه ای  بعلت جایگزینی یک اسید آمینه توسط دیگری ، تغییرات هموگلوبینی مانند E یاC ، Hb sبروزمی کند.

-          موتاسیون حذفی در نتیجه حذف یک یا چند اسید آمینه در زنجیره گلوبینی اتفاق می افتد. مانند Hb Freiburg

-          موتاسیون افزودنی  ، بعلت اضافه شدن اسید آمینه ، در زنجیره های بلند تر از حالت معمولی تشکیل می شود. مانند Hb Grady spring

-          موتاسیون اسکلت بندی منجر به سنتز زنجیره های کوتاه یا بلند می شود.

-          اتمام زنجیره Chain termination  ، موتاسیون در کدول خاتمه دهنده سنتز منجر به تولید زنجیره بلند می شود مانند Hb Constant Spring

-           پلی پپتیدهای فیوژن Fusion بعلت تبادلات نا مساوی در میوز رخ می دهند . مانند Hb s Lepore و Kenya

تظاهرات بالینی

تنها بعضی از موارد Hb غیر طبیعی، با علایم بیماری همراه هستند . تعداد زیادی از آنها بی ضرر بوده و فاقد دخالت در فونکسیون نرمال آن می باشند.

چنانچه موتاسیون داخل ساخت گلوبینی در نزدیکی مجموعه Heme و یا در مناطق تماس بین زنجیره ای اتفاق بیفتد منجر به تولید گلبولهای ناپایدار Hb می شود که قابلیت رسوب در RBC را پیدا کرده و در نهایت با تخریب دیواره سلولی ، همولیزاتفاق می افتد.

موتاسیونها با ایجاد اختلال در انتقال نرمال اکسیژن RBCدر مواردی منجر به افزایش تمایل و چسبندگی Hb به اکسیژن و در مواردی منجر به کاهش تمایل به اکسیژن می شوند. در مورد مت هموگلوبین نیز ، تولید Hb به صورت احیاء شده ، پایدار خواهد بود.

این واریانتهای هموگلوبینی قابل تشخیص از طریق الکتروفورز ، حدود3/1 موارد تغییرات را شامل می شوند ، چرا که در این موارد ، تغییرات موتاسیونی منجر به تغییر شارژ در مولکول هموگلوبین شده و در نتیجه در الکتروفورز قابل تشخیص هستند.

بیماری سیکل سل

سیکل سل شایعترین اختلال در هموگلوبین است و با علایم مغزی ، نارسایی کلیه ، پنومونی ، نارسایی قلبی ، ضعف و خستگی همراه است که د رنتیجه موتاسیون درالل اتفاق می افتد. Hb s بخاطر حلالیت کمتر از حد نرمال ، تمایل به پلیمریزه شدن و تغییر شکل شبه داسی RBC دارد. در صدی از سلولهای Sickle  به صورت غیر قابل برگشتی تغییر شکل می یابند و تخریب RBC منجر به کوتاهی عمر گلبولها و درنهایت آنمی می شود. دفورمیته RBCقادر به انسداد در عروق کوچک بوده و مشکلاتی به صورت کاهش خونرسانی بافتی ایجاد می کند.

بیماران مبتلا به صورت ناگهانی احساس ناخوشی پیدا کرده و با درد در ناحیه قفسه سینه ، پشت و اندامها و تب و در نهایت با  حضور هموگلوبین آزاد در ادرار و تغییر رنگ آن به تیره ، کریز سیکل سل را تجربه می کنند .

 در مقایسه با جمعیت نرمال ، ریسک مرگ زودرس در آنها بالا بوده و به همین سبب تشخیص و درمان عوارض بیماری شرایط زندگی مساعدتری را به وجود می آورد.

در شکل  خفیف تر بیماری به صورت Trait اگرچه کریز ها تجربه نمی شوند و در اکثر موارد خطر عمده ای فرد را تهدید نمی کند،  ولی گزارشهایی مبنی بر بروز مرگ ناگهانی با ورزشهای سنگین وجود داشته ، همچنین خطر هیپوکسی در پروازهای هوایی  مطرح است.

اساس تغییرات بیماریهای سیکل سل

اساس تغییرات سیکل سل جایگزین والین در وضعیت  ششم زنجیره بتا گلوبین بجای گلوتامیک اسید ، بخاطر تغییر در دومین بازتریپل ،کد مربوطه از صورت GAG به شکل GTG است.

بیماریهای سنتز هموگلوبین

در این دسته گروه هتروژنی از بیماریها وجود دارند که بر اساس زنجیره گلوبین مخصوص ،کاهش یافته یا  سنتز زنجیره به نامهای α،β وβ δ نامگذاری شده اند.

·         α تالاسمی

تالاسمی بعلت تولید کاهش یافته زنجیره α بوجود می آید و عمدتاً در بین مردمان جنوب شرقی آسیا شیوع بیشتری دارد . نوع اصلی  α تالاسمی با شدتهای متفاوتی وجود دارد که در فرم شدید آن ، زنجیره α اصلاً تولید نمی شود و در نهایت بعلت ورم  شدید جنینی با نارسایی قلبی ناشی از آنمی(هیدروپس فتالیس) منجر به مرگ می شود. آنالیز هموگلوبین جنینی در هیدروپس فتالیس نشانگر تترامر زنجیره γ گلوبین ( Hb Barts)است.در فرم های خفیف α تالاسمی ، زنجیره α تولید شده در مقایسه با زنجیره β بسیار کمتر بوده و در نهایت تترامرهایی از بتاگلوبین بنام هموگلوبین H ساخته می شوند.

هموگلوبینهای بارت و H با تمایل به اکسیژن شبه میوگلوبینی و عدم آزاد سازی نرمال اکسیژن درمحیط عمل می کنند. علاوه بر این ،  هموگلوبین H ناپایدار بوده و با رسوب منجر به همولیز در RBC می شود.

تحولات اساسی  α تالاسمی

مطالعات نقشه ژنی در ناحیه αگلوبین کروموزوم 16 با مشخص نمودن وجود دو ساختمان ژنی برای آن در بازوی کوتاه کروموزوم 16 ، وجود شکلهای متفاوتی از حذف را در این ساختمان ژنی توجیه می کند.

حذف در ناحیه α تالاسمی بعلت تبادلات غیر متعادل ژنی در مرحله میوز اتفاق می افتد.

همچنین دو شکل خفیف تر α تالاسمی که بدون آنمی بوده ، با حضور گذرای هموگلوبین Barts در اوایل زندگی نوزادی قابل تشخیص هستند. نتایج نقشه ژنی DNA بیانگر حذف یک یا دو ژن α گلوبین می باشد.

با شیوع کمتری ، موتاسیونهای غیر حذفی که شامل موتاسیونهای نقطه ای در ناحیه ژنهای  α گلوبین و موتاسیون های ناحیه پنج که در کنترل ترجمه آنها تشخیص داده شده اند نیز می توانند α تالاسمی را نتیجه بدهند.

استثنای طبقه بندی α تالاسمی ، نوع ""constant spring است که یک واریان الکتروفورتیک در افراد با هموگلوبین H محسوب می شود و اختلالی به صورت زنجیره بلند غیر طبیعی α  ما حصل موتاسیون در کدون پایان دهنده ترجمه است.

·         بتا تالاسمی

بتا تالاسمی بعلت کاهش تولید زنجیره بتا گلوبین در هموگلوبین ایجاد شده است. همچنین در مطالعات آزمایشگاهی ترجمه ای نشانگر عدم تولید یا تولید کاهش یافته زنجیره بتاگلوبین بوده و افراد هموزیگوت برای موتاسیون β تالاسمی ، آنمی های شدیداً وابسته به ترانسفوزیون خواهند داشت.

اساس موتاسیونی بتا تالاسمی توسط نقشه های ژنی به ندرت با موتاسیون همراه بوده و انجام سکانس DNA جهت نشان دادن پاتولوژی مولکولی الزامی است. گفتنی است که متجاوز از 100 موتاسیون متفاوت بعنوان علتی برای بتا تالاسمی گزارش شده است.

بدلیل اشکال متفاوت موتاسیون مانند موتاسیونهای " Point" ، "Insertion" و " Deletion" یک یا چند بیسی ، اشکال مختلف بالینی قابل ظهور می باشند . که به طور کلی به 6 دسته تقسیم می شوند:

موتاسیونهای :

-          Transcription

-          mRNA Splicing

-          Polyadenylation Signal

-          RNA Modification

-             Chain Termination

-          missense

نمای بالینی بتا تالاسمی

کودکان مبتلا به تالاسمی ماژور یا"Cooley's Anemia " معمولاً یکسالگی با  آنمی شدیداً وابسته به ترانسفوزیون تظاهر کرده و در صورت ترانسفوزیون ناقص به علت گسترش جبرانی مغز استخوان ، تغییرات شکل صورت و جمجمه بروز می کند . در این صورت معمولاً بعلت عوارض تجمع آهن به دلیل ترانسفوزیونهای مکرر ، مرگ زودرس در سالهای آخر یا  اوایل دهه سوم فرا می رسد. بهمین خاطر مصرف جذب کننده های آهن مانند Desferrioxamine بقای عمر مفید تری فراهم می کند.

افراد هتروزیگوت برای تالاسمی به عناوین Trait"" یا "minor " معمولاً فاقد سمپتوم و علامت هستند.  اگرچه در آنها مختصر آنمی هیپوکروم ، آنمی میکروسیتو به صورت تقلید نمای آنمی فقر آهن وجود دارد .